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【航天心学术】出现阿司匹林抵抗，怎么办？

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前几天，有位患者向我咨询，他因为不稳定型心绞痛，服用阿司匹林治疗，之后检查发现他对阿司匹林抵抗，十分困惑。今天我们就来聊一聊，当患者出现阿司匹林抵抗，怎么办？

阿司匹林是乙酰化的水杨酸盐(乙酰水杨酸)，属于非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)。这类药物能缓解炎症的症状和体征，药理作用较多，包括镇痛、退热及抗血小板。阿司匹林的效果以及相应的作用机制因剂量而异：低剂量(通常为75-81mg/d)足以使环氧合酶(cyclooxygenase)COX-1 530位点的丝氨酸发生不可逆的乙酰化。这一作用抑制血小板生成血栓素A2，从而抗血栓形成。中等剂量(650mg/d-4g/d)抑制COX-1及COX-2，阻滞前列腺素(prostaglandin, PG)产生，具有镇痛和退热作用。高剂量(4-8g/d)可有效对抗风湿性疾病中的炎症，其作用机制可能包括PG依赖性(尤其是COX-2依赖性PGE2)及非PG依赖性作用。然而，高剂量阿司匹林的使用受到毒性的限制，包括耳鸣、听力损失及胃不耐受。

阿司匹林抵抗的定义

阿司匹林抵抗，从临床表现及实验室检查角度，具体分为以下两种情况：

1 阿司匹林治疗失败是从临床方面考虑，出现临床不良事件。具体定义指尽管按推荐剂量定期摄入阿司匹林，仍发生闭塞性心血管事件。血小板可通过多种途径被活化，发生血栓形成事件除了受血小板活化和聚集的影响外，还受其他多种因素的影响。因此，不能期望仅靠针对某一特定受体的单独抗血小板疗法来预防所有血栓形成事件的发生。在单独抗血小板疗法期间出现的治疗失败(发生缺血性事件)，并不等同于抗血小板抵抗。

2 阿司匹林抵抗或无反应是一种实验室现象（1）。应使用实验室技术来确定阿司匹林抵抗或无反应，即在给予这种特定抗血小板药物前后采用实验室技术检测目标受体的活性。阿司匹林治疗后仍持续存在COX-1活性是阿司匹林抵抗的一个标志。然而，只有当抗血小板抵抗与临床结局显著相关时，抗血小板抵抗才具有意义。

阿司匹林抵抗的潜在原因

1、服药依从性问题 — 患者不依从治疗可能是阿司匹林无反应或治疗失败的最常见原因。若患者有阿司匹林无反应或治疗失败的证据，临床医生需要与患者讨论有关依从性的问题。

2、遗传变异性 — 根据针对使用阿司匹林患者血小板功能的实验室检测或离体血小板功能的高基线水平，许多单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)已被报道为“阿司匹林抵抗”的原因（2）。但是还需更深入的研究明确该遗传因素是否为独立危险因素。

3、使用肠溶阿司匹林 — 临床中常用肠溶阿司匹林代替非肠溶阿司匹林(即分散或速释阿司匹林)，以预防或降低胃肠毒性。肠溶阿司匹林吸收延迟可能导致抗血栓效应不足，尤其是在紧急情况下。曾有研究发现对阿司匹林的药理学抵抗者罕见。药物吸收的延迟和减少会影响阿司匹林肠溶制剂的作用，但速释阿司匹林没有这个问题。

4、体重 — 一项meta分析中，纳入了探讨阿司匹林用于一级或二级预防的随机试验的个体患者数据，评估了体重对阿司匹林疗效和安全性的潜在影响（3）。采用较低剂量阿司匹林时(75-100mg)，重大心血管事件[包括脑卒中、心肌梗死、血管性死亡、其他冠脉性死亡，以及其他重大缺血性血管事件(除了不稳定型心绞痛和短暂性脑缺血发作)]的发生风险在体重50-69kg的人群中降低(HR 0.75，95%CI 0.65–0.85)，在体重70kg或以上的人群中则没有降低(HR 0.95，95%CI 0.86–1.04)。较高剂量的阿司匹林(≥325mg)在体重70kg或以上的患者中有效。在关于这个问题的进一步研究发表之前，我们不推荐将体重校正的阿司匹林给药用于一级或二级预防。

5、其他可能的机制 — 尚不完全清楚可能造成阿司匹林无反应的生物学机制。阿司匹林无反应者可能有更严重的动脉粥样硬化，以及动脉粥样硬化斑块中更多的巨噬细胞，即使存在阿司匹林，这些巨噬细胞也可通过COX-2产生血栓素A2。

阿司匹林抵抗的实验室检测

我们不推荐常规进行离体血小板对阿司匹林反应缺陷的实验室检测。实施实验室检测来评估血小板无反应性可能偶尔有助于评估患者对阿司匹林的依从性，从而发现一些罕见的遗传学异常，以及指导某些高危情况下的患者治疗。

阿司匹林治疗失败的处理

使用阿司匹林期间发生心血管临床事件的患者，治疗选择包括使用阿司匹林的非肠溶缓释制剂。其他选择包括增加阿司匹林剂量或加用另一种抗血小板药物，具体取决于临床情况。

总结

阿司匹林治疗失败是指尽管按推荐剂量定期摄入阿司匹林，仍发生了闭塞性心血管疾病事件；而阿司匹林抵抗或无反应则是一个实验室现象。我们不推荐常规检测患者有无“阿司匹林抵抗”，无论是通过血小板功能离体检测还是通过基因检测。阿司匹林抵抗的潜在原因包括多种患者因素和药物因素，例如不依从用药、肠溶包衣导致吸收减少等。处理阿司匹林抵抗患者的第一步是判断依从性。使用阿司匹林期间发生过临床事件的患者，其他选择可能包括：使用非肠溶剂型、增加剂量或加用另一种抗血小板药物，具体取决于临床情况。

参考文献

1. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost 2005; 3:1309.

2. Voora D, Horton J, Shah SH, et al. Polymorphisms associated with in vitro aspirin resistance are not associated with clinical outcomes in patients with coronary artery disease who report regular aspirin use. Am Heart J 2011; 162:166.

3.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM, et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018; 392:387.